Мимпара - инструкция и цена

Вступление к инструкции по применению

цинакалцета гидрохлорид

1. Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакалцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию.

Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови. Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. После достижения состояния равновесия концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.

Вторичный гиперпаратиреоз

Три клинических исследования продолжительностью шесть месяцев (двойные-слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иГПТ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77.8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакалцета и плацебо соответственно. 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и > 90% принимали препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакалцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций- фосфорного произведения (Са × Р) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию.

Снижение концентрации иГТТГ и Са × Р поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакалцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Са × Р, независимо от начальных концентраций иПТГ или Са × Р, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентраций маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12- месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера. показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакалцета но сравнению с контрольной группой.

Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом. не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакалцет снижал концентрации ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом. находящихся на диализе.

Однако для пациентов с почечной недостаточностью в предиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакалцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с диализными пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, получающими цинакалцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз (ГПТ)

В ходе основного исследования 46 пациентов (29 пациентов с диагнозом карцинома паращитовидных желез, и 17 с первичным ГПТ (у которых паратиреоидэктомия не дала результатов или противопоказана) получали цинакалцет до 3 лет (в среднем 328 дней для пациентов с карциномой паращитовидной железы и 347 дней для пациентов с первичным ГПТ).

Цинакалцет применялся в дозах от 30 мг два раза в сутки до 90 мг четыре раза в сутки. Основной целью терапии было снижение концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥ 0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желез средняя концентрация кальция снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (3,5 ммоль/л - 3.1 ммоль/л). в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снизилась с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л). У восемнадцати пациентов из 29 (62%) с карциномой паращитовидной железы и 15 из 17 пациентов (88%) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке на ≥1 мг/дл (≥ 0.25 ммоль/л).

Фармакокинетика

Всасывание
После перорального приема препарата Мимпара. максимальная концентрация (Сmах) цинакалцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 часов. Абсолютная биодоступность цинакалцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%. При приеме цинакалцета вместе с пищей, его биодоступность увеличивается примерно на 50-80%. Подобное повышение концентрации цинакалцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище. При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.

Распределение

Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 литров), что указывает на обширное распределение.

Цинакалцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

После всасывания, снижение концентрации цинакалцета происходит в два этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 часов и окончательным периодом полувыведения от 30 до 40 часов. Равновесное состояние концентрации цинакалцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией.

Фармакокинетические параметры цинакалцета не изменяются со временем.

Метаболизм

Цинакалцет метаболизируется группой клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакалцет не подавляет активности других ферментов CYP. в том числе CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19H, CYP3A4.

Выведение

После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакалцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном в результате выведения метаболитов почками.

Примерно 80% вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15% в фекалиях.

Линейность/нелинейность

Увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmах цинакалцета происходит практически линейно в диапазоне дозирования 30-180 мг один раз в день.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Вскоре после введения цинакалцета, ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 часов после введения, что соответствует максимальной концентрации цинакалцета (Сmах). После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 часов после введения дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования один раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях препарата Мимпара измерялась в конце интервала дозирования.

Пожилые: в фармакокинетике цинакалцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом больных.

Почечная недостаточность:

фармакокинетический профиль цинакалцета при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степеней, и при гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем препарата у здоровых добровольцев.

- Печеночная недостаточность: печеночнаянедостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакалцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакалцета были примерно в два раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакалцета у пациентов с умеренной и тяжелой степенями печеночной недостаточности, пролонгируется соответственно на 33% и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакалцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печеночной недостаточностью, не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания и меры предосторожности»).

Пол: клиренс цинакалцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.

Дети: фармакокинетика цинакалцета была изучена у 12 детей (6-17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и Сmах (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг*час/мл и 7,26 (диапазон от 1.80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и Сmах, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приема 30 мг препарата (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг*час/мл и 5,42 (диапазон от 1.41 до 12.7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакалцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.

Курение: клиренс цинакалцета выше у курильщиков, чем у метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакалцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.

2. Показания к применению

Лечение вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Мимпара может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты, и/или витамин D.

Снижение гиперкальциемии у больных с карциномой паращитовидных желез.

3. Способ применения

Для приема внутрь. Препарат Мимпара рекомендуется принимать во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакалцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. «Фармакокинетические свойства»).

Таблетки нужно принимать целиком, не деля их.

Печеночная недостаточность

При лечении больных, страдающих печеночной недостаточностью, начальную дозу менять не требуется. Препарат Мимпара следует принимать с осторожностью больным, страдающим печеночной недостаточностью в средней и тяжелой форме. Следует тщательно наблюдать за лечением во время титрования дозы и при длительной терапии (см. «Особые указания и меры предосторожности», «Фармакокинетические свойства»).

Вторичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пожилые (> 65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг один раз в день. Титрование дозы Мимпара следует проводить каждые 2-4 недели до максимальной дозы 180 мг (один раз в день), при которой у больных на диализе достигается требуемый уровень ПТГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15.9-31.8 пмол/л), определяемый по содержанию иПТГ. Анализ уровня ПТГ должен проводиться не раньше, чем через 12 часов после приема препарата Мимпара. При оценке уровня ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.

Измерение уровня ПТГ следует проводить через 1-4 недели после начала терапии или I корректировки дозы препарата Мимпара При приеме поддерживающей дозы, мониторинг ^уровня ПТГ должен проводиться примерно раз в 1-3 месяца. Для измерения уровня ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом Мимпара не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ. Информация о фамакокинетическом/фармакодинамическом (ФК/ФД) профиле цинакалцета приведена в разделе Фармакодинамические свойства.

Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или корректировки дозы препарата Мимпара. При достижении поддерживающей дозы, уровень кальция в сыворотке крови должны измеряться примерно раз в месяц. Если уровень кальция в сыворотке крови снижается ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры (см. «Особые указания и меры предосторожности»). Сопутствующую терапию с использованием препаратов связывающих фосфаты и/или витамин D, нужно корректировать по мере необходимости.

Карцинома паращитовидных желез

Взрослые и пожилые (> 65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг, кратность приема: два раза в день. Титрование дозы Мимпара следует проводить каждые 2-4 недели в следующей последовательности изменений дозировки: 30 мг два раза в день, 60 мг два раза в день, 90 мг два раза в день и 90 мг три или четыре раза в день по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже этого уровня. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приема четыре раза в день.

Уровни кальция в сыворотке крови должны измеряться через 1 неделю после начала терапии или корректировки дозы препарата Мимпара. При достижении поддерживающей дозы, уровень кальция в сыворотке крови должен измеряться каждые 2-3 месяца. После титрования доз до достижения максимальной дозировки препарата Мимпара, следует проводить периодический мониторинг уровня кальция в сыворотке крови; если не удается поддержать клинически значимое снижение уровня кальция в сыворотке крови, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Мимпара (см. «Фармакодинамические свойства»).

4. Побочные действия

Вторичный гиперпаратиреоз

В ходе контролируемых клинических исследований были получены данные у 656 больных, принимавших препарат Мимпара, и 470 больных, которые принимали плацебо длительностью до 6 месяцев.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами были тошнота и рвота, которые отмечались соответственно у 31% больных в группе терапии Мимпара и 19% больных в группе плацебо, а также у 27% больных в группе терапии Мимпара и 15% больных в группе плацебо. Тошнота и рвота были легкой и умеренной степени выраженности и в большинстве случаев носили кратковременный характер.

Прекращение терапии в результате развития нежелательных эффектов было вызвано, главным образом, тошнотой (1% в группе плацебо; 5% в группе цинакалцета) и рвотой (1/10); часто (>1/100, 1/1,000, 1/10,000, <1/1,000); очень редко (<1/10,000).

Нарушения со стороны иммунной системы
Иногда: реакции гиперчувствительности.

Нарушения метаболизма и приема пищи
Часто: анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, парестезии.
Иногда: судороги.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, рвота.
Иногда: диспепсия, диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Часто: сыпь.

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костной системы
Часто: миалгия.

Общие нарушения и реакции на прием препарата
Часто: астения.

Лабораторные показатели
Часто: гипокальциемия (см. «Особые указания и меры предосторожности»), снижение уровня тестостерона (см. «Особые указания и меры предосторожности»).

Карцинома паращитовидных желез

Профиль безопасности Мимпара в этой популяции больных в целом соответствует картине, ^наблюдаемой у больных, страдающих хроническим заболеванием почек. В этой популяции больных наиболее часто встречающимися побочными эффектами были тошнота и рвота.

Пост-маркетинговые наблюдения

У пациентов с сердечной недостаточностью и принимающих цинакалцет, в ходе пост-маркетинговых исследований, регистрировались отдельные идиосинкратические случаи гипотензии и/или ухудшения сердечной недостаточности.

5. Противопоказания

6. При беременности и лактации

Беременность

Клинические данные о применении цинакалцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакалцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании токсических доз у беременных самок. При беременности препарат Мимпара следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакалцета в грудное молоко. Цинакалцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема препарата Мимпара.

7. Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эффект других лекарственных препаратов на цинакалцет

Цинакалцет частично метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола два раза в день (выраженный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению уровней цинакалцета примерно в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы препарата Мимпара, если больной во время терапии начинает или прекращает принимать мощный ингибитор (например, кетоконазол, итракоMy Webpageназол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторы активности этого фермента (например, рифампицин) (см. «Особые указания и меры предосторожности»)

Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro указывают на то, что цинакалцет частично метаболизируется ферментом CYP1A2.

Курение стимулируетактивность CYP1A2; было отмечено, что клиренс цинакалцета на 36-38% выше у курильщиков, чем у некурящих. Эффект ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на уровни цинакалцета в плазме не изучался.

Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом Мимпара больной начинает или прекращает курение или начинает, или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов СYP1А2.

Кальция карбонат: Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.

Севеламер: Одновременное применение севеламера (2400 мг три раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакалцета.

Пантопразол: Одновременное применение пантопразола (80 мг один раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.

Эффект цинакалцета на другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, метаболизируемые ферментом Р450 2D6 (CYP2D6): Цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6. Может потребоваться корректировка дозы лекарственных препаратов при одновременном приеме с препаратом Мимпара, если такие средства преимущественно метаболизируются CYP2D6, имеют узкий терапевтический индекс и требуют индивидуального подбора дозы, (например, флекаинид, пропафенон, метопролол (назначаемый при сердечной недостаточности), десипрамин, нортриптилин, кломипрамин). (см. «Особые указания и меры предосторожности»)

Дезипрамин: Одновременный прием дозы 90 мг цинакалцета один раз в день с 50 i дезипрамина, трициклического антидепрессанта, преимущественно метаболизирующего CYP2D6, значительно повышало уровень экспозиции к дезипрамину (в 3.6 раза) (90 % CI 3, 4.4) у больных с активным метаболизмом CYP2D6.

Варфарин: многократный пероральный прием цинакалцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и VII фактор свертывания крови).

Отсутствие эффекта цинакалцета на фармакокинетику R- и S- варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у больных после многократного дозирования указывает на то, что цинакалцет не является индуктором CYP3A4, CYP1А2 или CYP2C9 у человека.

8. Передозировка

Дозы, титрованные до уровня до 300 мг (один раз в день), безопасны для больных, находящихся на диализе.
Передозировка препаратом Мимпара может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у больных следует мониторировать симптомы и признаки гипокальциемии. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Поскольку степень связывания цинакалцета с белками высокая, гемодиализ не является эффективным терапевтическим методом при передозировке.

9. Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 30, 60, 90 мг - 28 или 84 шт.

10. Условия хранения

Мимпара хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте

Срок годности

4 года.

11. Состав

В одной таблетке Мимпара содержится:

цинакалцета гидрохлорид (в пересчете на цинакалцет): 30 мг, 60 мг, или 90 мг.
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, воск карнаубский, опадрай II зеленый (лактозы моногидрат, гипромеллоза 15сР, титана диоксид, триацетин, индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый), опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР, макрогол-400), опакод черный (шеллак (20% этерифицировано)), железа оксид черный)

12. Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту лечащего врача.

- Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

* Инструкция по медицинскому применению к препарату Мимпара опубликована в свободном переводе. ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ